„Kiedy zobaczyliśmy niemiecką krew przelewającą się po ulicach Warszawy po tym, jak tak wiele żydowskiej krwi i łez wcześniej popłynęło ulicami Warszawy, poczuliśmy w sobie wielką radość i już nie było ważne, co się stanie następnego dnia. Była wśród nas wielka radość, wśród żydowskich bojowników. Nagle stał się cud, oto wielcy niemieccy 'bohaterowie' wycofali się w ogromnej panice w obliczu żydowskich granatów i bomb”, zeznawała podczas słynnego procesu Adolfa Eichmanna, jednego z architektów Holokaustu, Cywia Lubetkin ps. Celina. W kwietniu 1943 r. należała do dowództwa Żydowskiej Organizacji Bojowej, jednej z dwóch formacji zbrojnych żydowskiego podziemia w getcie. Zrzeszeni w nich konspiratorzy podjęli decyzję o podjęciu walki, której najważniejszym celem miała być śmierć „na własnych warunkach”. Tym samym odrzucili dominujące wcześniej przekonanie, że tylko stosowanie się do poleceń okupantów może uratować choćby część społeczności żydowskiej w okupowanej Polsce. W połowie 1942 r. było już jasne, że założeniem działań III Rzeszy jest doprowadzenie do eksterminacji narodu żydowskiego. 

Żydzi od pierwszych dni okupacji niemieckiej zmagali się z terrorem. Już w czasie bombardowań Warszawy we wrześniu 1939 r. północne dzielnice miasta zamieszkane przez liczącą ok. 360 tys. społeczność żydowską były jednym z głównych celów niemieckich lotników. W listopadzie 1939 r. dokonano w stolicy pierwszej masowej egzekucji Żydów. Pretekstem do rozstrzelania 53 mieszkańców kamienicy na Nalewkach było zastrzelenie funkcjonariusza granatowej policji. Pod koniec tego samego miesiąca wprowadzono nakaz noszenia opasek z gwiazdą Dawida. Stopniowo usuwano Żydów z pracy w urzędach miejskich i innych instytucjach, m.in. w palestrze. Część polskich prawników protestujących przeciwko tej decyzji została aresztowana.

Już jesienią 1939 r. wprowadzono także obowiązek pracy dla Żydów, który był wstępem do wprowadzenia pracy przymusowej, której już latem 1940 r. podlegało ponad 100 tys. osób. Od początku okupacji Niemcy dążyli również do uruchomienia żydowskich instytucji, takich jak warszawski Judenrat, które ułatwiałyby egzekwowanie i wprowadzanie coraz bardziej dyskryminujących zarządzeń. To tej instytucji powierzono przygotowanie budowy muru, który miał otaczać wyznaczoną przez Niemców dzielnicę zamieszkaną wyłącznie przez Żydów. W marcu 1940 r. Adam Czerniaków, prezes warszawskiego Judenratu, otrzymał informację o planowanym otoczeniu dzielnicy żydowskiej murem. Na mocy zarządzeń gubernatora dystryktu warszawskiego Ludwiga Fischera z października 1940 r. nastąpił podział miasta – na teren getta musiało przenieść się 138 tys. Żydów, a z kolei 113 tys. Polaków musiało ten obszar opuścić. Zamknięcie granic getta nastąpiło w nocy z 15 na 16 listopada 1940 r. – od tego momentu getto stało się dzielnicą zamkniętą, a z czasem strefą śmierci, której mieszkańcy, zdani na głodowe racje żywnościowe, stopniowo wymierali. Przez kolejne miesiące granice kilkukrotnie zmieniano, najczęściej stłaczając mieszkańców na coraz mniejszej powierzchni, a po zakończeniu tzw. Wielkiej Akcji latem 1942 r. teren getta znacznie okrojono. 

Rozpoczęcie likwidacji getta było bezpośrednim skutkiem podjęcia decyzji o „ostatecznym rozwiązaniu kwestii żydowskiej”, która zapadła na naradzie nazistowskich dygnitarzy w Wannsee w styczniu 1942 r. „Poligonem doświadczalnym” zagłady miały być skupiska Żydów w Generalnym Gubernatorstwie. 22 lipca 1942 r. rozpoczęła się tzw. Wielka Akcja, będąca częścią operacji „Reinhardt”, która, zgodnie z wcześniejszymi ustaleniami Głównego Urzędu Bezpieczeństwa Rzeszy, zakładała fizyczną likwidację Żydów. W ciągu dwóch miesięcy ok. 300 tys. Żydów wywieziono do obozu zagłady w Treblince i tam zgładzono, a 10 tys. zamordowano w getcie. Ludność warszawskiego getta zmniejszyła się o blisko 75 proc. Na obszarze pomniejszonego obszaru pozostało jedynie 60 tys. osób, które były zatrudnione w zakładach pracujących dla machiny wojennej III Rzeszy. 

Aby kontrolować nastroje ogromnej społeczności warszawskiej dzielnicy żydowskiej, Niemcy twierdzili, że wywożeni z getta Żydzi są przesiedlani w regiony rolnicze na wschodzie, aby tam pracować na rzecz Rzeszy. „Wysiedlanych” zachęcano do zabierania dobytku i kosztowności, tak aby łatwiej było im rozpocząć życie w nowym miejscu. Bardzo szybko wyszło na jaw, m.in. dzięki relacjom żydowskich uciekinierów z obozu w Treblince, że planem Niemców była całkowita eksterminacja Żydów. Z założeń niemieckiej machiny zbrodni nie zdawali sobie sprawy wykorzystywani przez okupantów przedstawiciele społeczności. Tuż po rozpoczęciu akcji Adam Czerniaków popełnił samobójstwo. W liście pożegnalnym napisał: „Żądają ode mnie, bym własnymi rękami zabijał dzieci mego narodu. Nie pozostaje mi nic innego, jak umrzeć”.

Jesienią 1942 r. getto zaczęło schodzić do podziemia. Funkcjonujące tam organizacje polityczne i zaczątki konspiracji wojskowej rozpoczęły budowę bunkrów i schronów, które miały stanowić podstawę oporu w momencie rozpoczęcia przez Niemców całkowitej likwidacji getta. Żydowski Związek Wojskowy i Żydowska Organizacja Bojowa przystąpiły także do likwidacji osób kolaborujących z Niemcami, a także esesmanów oraz organizowały zapasy broni palnej i ładunków wybuchowych własnej produkcji. W grudniu tego roku dowództwo Armii Krajowej zgodziło się na przekazywanie broni bojownikom szykującym się do zrywu w getcie. Zapewniono również łączność oraz możliwość przekazywania raportów o niemieckich zbrodniach na zachód. Rozpoczęto też prace nad planem udzielenia bezpośredniego wsparcia walczącym, który przybrał kryptonim Akcja Getto. 

Niemcy po raz pierwszy przystąpili do ponownej akcji likwidacji getta w styczniu 1943 r. 18 stycznia oddziały niemieckie mające deportować 8 tys. Żydów do obozu zagłady w Treblince napotkały zbrojny opór członków ŻOB, a po trzech dniach walk Niemcy zrezygnowali z dalszego prowadzenia akcji likwidacyjnej. Kronikarz warszawskiego getta Emanuel Ringelblum opisał zbliżające się powstanie jako „walkę muchy ze słoniem” motywowaną honorem, który „nakazywał Żydom stawiać opór i nie dać się już więcej prowadzić bezwolnie na rzeź”.

18 kwietnia 1943 r. w pobliżu granic getta dostrzeżono przygotowania oddziałów niemieckich. Podziemie w getcie zostało ostrzeżone także przez wywiad AK i rozpoczęło mobilizację swoich sił. Walki rozpoczęły się rankiem 19 kwietnia 1943 r., kiedy 850 członków Waffen-SS uzbrojonych w karabiny maszynowe, miotacze płomieni, działka, wozy pancerne i czołgi wkroczyło na teren getta bramą od strony Nalewek. Zostali oni zaatakowani przez żydowskich powstańców, którzy w pierwszym starciu odnieśli sukces. Po południu tego samego dnia liczniejsze i lepiej uzbrojone oddziały niemieckie, dowodzone przez wysokiego oficera SS Jürgena Stroopa, ponownie weszły do getta. 

Pierwszego dnia zrywu próbę udzielenia pomocy podjęła AK. W poniedziałek 19 kwietnia 1943 r. po usłyszeniu dobiegających z getta odgłosów walk zarządzono alarm dwudziestopięcioosobowego oddziału wyznaczonego przez dowództwo. Około 18:00 poszczególne sekcje oddziału znalazły się w pobliżu muru getta przy Bonifraterskiej. Niezauważone podejście w okolice granic getta okazało się bardzo łatwe, ponieważ wzdłuż nich kłębił się tłum mieszkańców Warszawy obserwujących płonące getto. Szybko jednak wyszło na jaw, że okoliczny obszar został bardzo dokładnie zabezpieczony przez siły niemieckie oraz granatową policję. W momencie próby podejścia pod mur rozpętała się strzelanina. Chaos został spotęgowany przez uciekający tłum. Podjęta w trakcie starć próba wysadzenia muru okazała się nieskuteczna ze względu na brak możliwości umieszczenia min w wystarczającej od niego odległości. Polacy stracili dwóch żołnierzy. 

Mimo niepowodzenia operacji jej znaczenie moralne było ogromne. Członkowie żydowskich formacji bojowych wiedzieli, że ich bój jest wspierany przez Polskie Państwo Podziemne. Był on również jasnym sygnałem, że obowiązkiem mieszkańców okupowanej Polski jest wspieranie współobywateli pochodzenia żydowskiego.

Kolejna próba ataku została podjęta już 23 kwietnia. Tym razem celem miały być niemieckie posterunki przy Okopowej. Z racji ogromnej przewagi niemieckiej nie udało się podejść pod mur. Udało się jednak uniknąć strat własnych. Niemcy stracili kilku ludzi. W południe tego samego dnia doszło do kolejnego ataku na funkcjonariuszy SS. W następnych dniach kontynuowano ataki na patrole wzdłuż murów. 

Potwierdzeniem polskiej aktywności jest także raport Stroopa, w którym podkreślał on, że akcję likwidacji getta stale utrudniały działania „polskich bandytów”. Stroop stwierdzał też, że Polacy brali udział w starciach na placu Muranowskim, podczas których nad gettem powiewały dwie flagi – polska i z gwiazdą Dawida. „Pomiędzy bandytami, którzy zostali złapani lub zabici, było trochę polskich terrorystów, których zidentyfikowaliśmy z całą pewnością”, pisał w części raportu dotyczącej wydarzeń z 27 kwietnia 1943 r. Po stronie powstańców walczyli również byli żydowscy żołnierze Wojska Polskiego. Stanowili część kadry dowódczej Żydowskiego Związku Wojskowego. Podczas jednego z największych, trzydniowego boju o kamienicę i bunkier przy Franciszkańskiej 30 zginął kapral WP Abraham Diament, który w najcięższych warunkach dokonywał ataku na tyły oddziału niemieckiego.

Ciężkie bitwy toczyły się też w rejonie ul. Zamenhoffa i Nalewek. Niemcy systematycznie posuwali się w głąb getta, a paląc i niszcząc dom po domu, zmuszali ludność cywilną do opuszczania bunkrów i schronów. Jak wyjaśniał w swoim raporcie Stroop, „Reichsführer SS [Heinrich Himmler – przyp. red.] za pośrednictwem wyższego dowódcy SS i policji wschód w Krakowie wydał rozkaz przeszukania z największą bezwzględnością i nieubłaganą surowością getta warszawskiego. Dlatego też zdecydowałem się teraz na całkowite zniszczenie żydowskiej dzielnicy mieszkaniowej przez spalenie wszystkich bloków mieszkalnych”. Mieszkańcy płonących kamienic wielokrotnie byli zmuszani do popełnienia samobójstwa, aby uniknąć śmierci w płomieniach. „Na własne oczy widziałem, gdyż mieszkałem w pobliżu getta, jak matka zawiązała oczy swej małe córeczce i razem z nią zeskoczyła z płonącego domu”, wspominał jeden ze świadków dramatu.

Polska prasa podziemna stale informowała o zrywie w getcie. „Pomoc dla zbiegłych z płonącego ghetta Żydów jest dla nas surowym chrześcijańskim obowiązkiem. […] Ghetto walczy. […] Zwycięstwem ich będzie wreszcie śmierć z bronią w ręku, nadając męce Żydów w Polsce blask orężnej walki o prawo do życia”, zwracano uwagę w artykule „Ostatni akt wielkiej tragedii” na łamach „Biuletynu Informacyjnego” z 29 kwietnia. Informacje o powstaniu docierały do Londynu. Premier i Naczelny Wódz gen. Władysław Sikorski w przemówieniu radiowym, wygłoszonym 4 maja 1943 r., powiedział: „Ludność żydowska, doprowadzona do rozpaczy, stawiła bohaterski opór zbrojny. Od tego czasu walka trwa. Terkot karabinów maszynowych, wybuchy bomb, pożary ściągnęły w pobliże ludność warszawską, która przejęta zgrozą pomaga, gdzie może i jak może nieszczęsnym ofiarom nieznanego w dziejach barbarzyństwa. Dziękuję Rodakom w imieniu Rządu oraz własnym za ten szlachetny odruch. Proszę ich o użyczenie wszelkiej pomocy i ochrony mordowanym”. Pomimo takich apeli nie nastąpiła żadna jakakolwiek reakcja aliantów. W proteście przeciw obojętności świata wobec tragedii narodu żydowskiego 12 maja 1943 r. członek Rady Narodowej RP w Londynie Szmul Zygielbojm popełnił samobójstwo.

Stopniowo Niemcom udawało się zdobywać kolejne bunkry, stanowiące najważniejsze punkty oporu. Wspomniane starcie przy Franciszkańskiej zakończone 3 maja było ostatnim większym bojem. 8 maja Niemcy odkryli i otoczyli ogromny schron przy ul. Miłej 18, w którym znajdowało się kilkuset ludzi, w tym sztab ŻOB i ponad 100 żydowskich bojowników. Na wezwanie Niemców cywile wyszli, natomiast większość powstańców razem z dowódcą Mordechajem Anielewiczem popełniła samobójstwo. Walki pojedynczych grup trwały jednak dalej, w maju i czerwcu. Dla Niemców symbolicznym aktem „zakończenia misji ostatecznego rozprawienia się z Żydami Warszawy” było wysadzenie w powietrze 16 maja Wielkiej Synagogi przy ul. Tłomackie.

Według raportów Stroopa od 20 kwietnia do 16 maja 1943 r. w wykrytych i zlikwidowanych bunkrach znajdowało się ponad 56 tys. Żydów. Ok. 7 tys. zginęło na miejscu w trakcie starć, a 6 tys. na skutek pożarów czy zaczadzenia. Spośród żołnierzy ŻOB Powstanie w getcie przeżyło kilkudziesięciu. Wojnę przeżyli nieliczni, w tym dwaj członkowie dowództwa ŻOB – Icchak Cukierman i Marek Edelman. Symbolicznym zwieńczeniem zrywu warszawskiego getta było Powstanie w obozie zagłady w Treblince w sierpniu 1943 r.

Straty niemieckie, według raportów Stroopa, miały natomiast wynosić kilkanaście zabitych i kilkudziesięciu rannych, jednak źródła żydowskie i polskie podają, że były one kilkukrotnie wyższe. Sam Stroop był jednym z niewielu zbrodniarzy prowadzących eksterminację więźniów getta, który poniósł odpowiedzialność. W czasie procesu przed warszawskim Sądem Wojewódzkim nie przyznał się do winy. Został skazany na karę śmierci, która została wykonana 5 marca 1952 r. „Czyny jego świadczą, iż jest on osobnikiem wyzutym z wszelkich ludzkich uczuć, katem faszystowskim, pastwiącym się nad swoimi ofiarami, którego całkowita eliminacja ze społeczeństwa ludzkiego jest konieczna”, głosiło uzasadnienie wyroku. 

Powstanie w getcie warszawskim i powiewające nad gettem flagi – polska i żydowska – stały się jednymi z ważniejszych symboli konfrontacji z niemieckim totalitaryzmem.