Po sukcesie rewolucji kubańskiej wstąpił w skład komunistycznego rządu. W 1965 roku brał udział w walkach partyzanckich w Kongu. Od 1966 roku organizował oddziały partyzanckie w Boliwii. Tam został schwytany i zabity. Jako ideolog i pisarz stworzył własną oryginalną wersję wojny partyzanckiej (foco guerrillero) prowadzonej przez chłopów. Jego poglądy określa się mianem guevaryzmu. Przeszedł do historii jako idol zrewoltowanej młodzieży. Odpowiedzialny za liczne egzekucje, tortury i uwięzienia.

Che Guevara został zabity w Boliwii w trakcie zasadzki w której 1800 żołnierzy otoczyło teren na którym znajdował się oddział partyzantów pod wodzą Che. Guevara został ranny i wzięty do niewoli. Che został związany i przywieziony do zrujnowanej szkoły w pobliskiej wiosce La Higuera gdzie został rozstrzelany.